药物通过眼屏障运输

眼科给药的一般目标是最大限度地提高目标眼部组织中的药物水平，同时最小化身体其余部分的药物水平。眼内给药可通过局部给药、全身给药、眼周注射和眼内注射来实现。局部给药导致眼外屏障(结膜、角膜)的药物浓度较高，其次是前房及其结构(房水、晶状体)，进入后的药物最少

图11 MRP抑制剂对ARPE-19细胞中N-4(苯甲酰氨基)苯磺酰甘氨酸(BAPSG)吸收的影响(*P < 0.05)。(来自Aukunuru等人，2001年。)

眼外结构包括玻璃体、视网膜和脉络。全身给药后，眼内获得的药物浓度取决于游离药物的血药浓度-时间分布和药物从眼隔室的清除率。血眼屏障，包括虹膜血管内皮、睫状体上皮、视网膜血管内皮和视网膜色素上皮，影响从血液进入眼睛前后隔室的药物总量。由于血视网膜屏障比血房水屏障对药物穿透的阻碍更大，在全身给药后，房水浓度通常高于玻璃体浓度(Lesar和fisella, 1985)。眼周注射，如结膜下注射和玻璃体内注射，使药物更接近目标组织，从而克服一些眼部障碍。在本节中，将介绍影响跨血眼屏障转运的物理化学因素和药物转运的案例报告。

局部给药后眼组织通透性会受到药物理化性质的影响。分子大小限制角膜、结膜和巩膜的细胞旁运输。用平均分子量为200、400、600和1000的聚乙二醇(peg)混合物对兔角膜、结膜和巩膜的胞旁和水渗透途径进行了表征，这些聚乙二醇(peg)显示出多肽和寡核苷酸(亲水性、氢-)的一些基本特征

键合能力和尺寸)(Hamalainen等，1997)。结膜和巩膜组织比角膜更能渗透peg。结膜的渗透性受分子大小的影响小于角膜，这是因为结膜的孔隙比角膜大2倍，孔隙密度比角膜高16倍。结膜的总细胞旁间隙估计是角膜的230倍。结膜对高达~ 40kda的亲水分子具有相应的渗透性。Prausnitiz和Noonan(1998)将各种药物对角膜、结膜和巩膜的穿透性总结为亲脂性、分子大小、分子半径、分配系数和分布系数的函数。他们观察到角膜和角膜的增加内皮通透性随着药物的分布系数。角膜和角膜内皮细胞均表现出分子大小依赖性药物通透性。结膜与分布系数的相关性不明显，但可能与分子大小有关。巩膜转运与分子半径和分布系数无关。

大小是影响分子跨越血眼屏障运输的一个决定因素(Bellhorn, 1981)。在一项系统的研究中，眼睛的通透性血管以及新生儿和成人的神经上皮层猫使用不同大小的FITC-dextrans进行评估。虹膜和睫状体血管可渗透分子，有效扩散半径可达85 A。绒毛膜毛细血管对分子具有渗透性，有效扩散半径为32-58 A。人、猴、兔、大鼠虹膜血管对游离和游离无通透性蛋白质-结合荧光素钠，而在猫中观察到明显的通透性(Sherman et al, 1978)。

结膜表达有机阳离子运输过程(Ueda et al.， 2000)。胍和四甲基铵在粘膜-浆膜方向的通透性与温度和浓度有关，且明显大于浆膜-粘膜方向的通透性。胍的转运也被地哌夫碱(72%)、溴莫尼定(70%)和卡巴胆碱(78%)抑制。此外，粘膜液的酸化，K+离子团的顶端暴露，以及高K+水平减少了胍的运输。然而，浆膜中0.5 mM的ouabain的存在并不影响它。这些观察结果表明某种胺型的转运眼科药物可能是由根尖膜内负电位差引起的。

在存在或不存在p- gp竞争底物和抗p- gp单克隆抗体或代谢抑制剂2,4- dnp的情况下，评估普萘洛尔在结膜上皮细胞中的转运(Yang等，2000)。心得安优先转运于基底外侧-api-

卡尔的方向。当根尖暴露时，P-gp、环孢素A、孕酮、罗丹明123、维拉帕米和2,4- dnp的抑制剂增加了43-66%的心得安积累。这些结果表明，P-gp可能位于根尖质膜上，以限制某些亲脂性药物的结膜吸收。

角膜、结膜、RPE和虹膜色素上皮细胞表现出颗粒吸收过程(Mayerson和Hall, 1986;齐默等人，1991;Rezai等人，1997)。Zimmer等人(1991)测定了切除的兔角膜和结膜对120纳米颗粒的吸收。罗丹明6G纳米颗粒悬浮液孵育30分钟后，在两种组织中均观察到颗粒吸收。在细胞间结未观察到颗粒，可能是因为细胞间空间的开口对于120 nm的颗粒来说太小了。此外，当使用荧光素溶液而不是颗粒时，没有看到荧光素穿透这些细胞或穿过整个角膜，这表明纳米颗粒作为药物递送系统的优势。穿透整个角膜组织也没有发生。RPE细胞具有非特异性吞噬活性，并能够结合和摄入乳胶颗粒(Mayerson和Hall, 1986;Aukunuru和Kompella, 1999b, 2002)。 Also, rod outer segments enter RPE via phagocytosis, which involves recognition, attachment, internalization, and degradation of the rod outer segments. With respect to particle uptake, iris pigment epithelial cells are functionally similar to RPE cells (Rezai et al., 1997).

另一个可能限制某些类药物眼部浓度的重要因素是存在一个主动运输系统，该系统将药物从眼隔区排出并排入血液。Barza等人(1982)测定了兔腹腔内注射有机阴离子抗菌素卡苄西林的动力学，同时腹腔内-neal给药有机阴离子转运抑制剂丙苯乙酯。丙维南德将卡菌西林的玻璃体半衰期从5小时增加到13小时。此外，它还增加了角膜、水和虹膜中的药物浓度。在恒河猴中也有类似的观察，苯甲肽原将卡苯西林和头孢唑林的玻璃体半衰期分别从10到20小时和7到30小时增加(Barza et al.， 1983)。这些发现表明，在视网膜色素上皮中存在一种对丙虫敏感的主动运输系统，可能会主动清除有机酸，如青霉素和头孢菌素。脂溶性化合物也会通过视网膜流失，因为它们有能力穿过血视网膜屏障(Barza et al.， 1982, 1983)。混合眼炎症导致氨基糖苷等非转运药物的排除(Barza等，1983)。然而，由于主动运输系统的功能下降，炎症对从玻璃体主动运输的卡菌西林的损失的影响较小(Lesar和Fiscalle, 1985)。

从给药的角度来看，单羧酸盐的转运过程，如上皮细胞中的质子或Na +偶联乳酸系统，可以作为阴离子药物的通道，如色甘酸，用于治疗春季结膜炎，氟比洛芬和双酚酸，用于治疗疱疹结膜炎有证据表明Na +依赖载体介导的单羧酸盐转运过程发生在粘膜侧结膜上皮细胞(堀部等，1998)。这一过程可用于眼科非甾体抗炎药(NSAIDs)和氟喹诺酮类抗菌药物。虽然非甾体抗炎药和氟喹诺酮类药物减少了l -乳酸在结膜中的运输，但色钼酸和前列腺素(PGE2和PGF2)并不影响l -乳酸的运输，可能是因为色钼酸是一种二羧酸，PGE2和PGF2的疏水性可能阻碍了它们被单羧酸转运体识别(Nord等，1983年)。

除了Na + -乳酸转运蛋白外，第三节讨论的各种离子转运过程也可能影响药物转运。不同的离子运输过程可以影响细胞表面pH值、液体运输、紧密结通透性和囊泡运输，从而改变药物运输(Kompella和Lee, 1999)。离子的主动迁移如Na+， K +和CP有助于各种上皮细胞的净液体运输。例如，角膜和结膜对眼泪分泌CP。与这种CP分泌相关的是，泪液的净分泌。这种液体分泌的变化可能会影响亲水性溶质的运输。将氨基酸等营养物质暴露于结膜尖侧可诱导Na+的吸收与液体的吸收有关。这种液体吸收结合这些氨基酸可能打开的紧密连接可以增加亲水性溶质在结膜中的吸收。通过Ca2+通道和Na + /Ca2+交换器等各种转运体提高细胞内Ca2+是增加细胞旁通透性的另一种可能的方法。CFTR等CP通道功能与各种细胞内吞作用程度相关。使用8Br-cAMP和特布他林激活CP通道已被证明可以增加辣根过氧化物酶的运输(Kompella和Lee, 1999)。

细胞表面小气候中的pH值可能与周围液体体中的pH值不同。这是由于未搅拌的水层和几个表面转运体的存在，如Na + /H+交换器，Na + /HCO^共转运体，和CP/HCO^交换器。由于药物的跨细胞扩散依赖于分配，而分配又依赖于pH值，这些转运体的功能很可能会影响药物的运输。事实上，用六亚甲基阿米洛利抑制Na + /H+交换器已被证明可以提高药物在结膜间的转运(Kompella和Lee, 1999)。

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