毒蕈碱胆碱受体拮抗剂

气道平滑肌细胞由胆碱能神经支配(接受神经供应)。胆碱能神经活动增强与刺激性刺激有关节后的胆碱能神经导致乙酰胆碱释放来自节后神经末梢,因此是指气道中的感觉神经,向中枢神经系统发送脉冲,导致气道胆碱能神经活动增加。中枢神经系统发出的电脉冲(动作电位)通过节前胆碱能神经,穿过神经节突触(通过乙酰胆碱依赖性神经传导神经化学传递),并沿节后胆碱能神经发出脉冲,导致乙酰胆碱从节后神经末梢释放。由此释放的乙酰胆碱作用于毒蕈碱胆碱受体,该受体可促进气道平滑肌收缩和支气管收缩(图3)。这些作用是由毒蕈碱胆碱受体拮抗剂或所谓的“阿托品样”药物阻止的。毒蕈碱的功效胆碱受体拮抗剂支气管扩张剂完全取决于它们逆转乙酰胆碱建立的气道张力的能力,或者更简单地说,取决于它们终止乙酰胆碱引起的支气管收缩的能力。因此,这些药物的支气管扩张活性取决于胆碱能神经的激活水平,因为传出胆碱能神经的活性越高,毒蕈碱拮抗剂的明显支气管扩张作用越大。这区别于毒蕈碱

肥大细胞激活
图3肥大细胞激活和介体。多种激发性刺激作用于肥大细胞,导致脱颗粒,随后释放储存或预制的物质或介质,并合成新形成的物质或介质。

肾上腺素受体激动剂的拮抗剂,因为后者在逆转由多种刺激物引起的支气管收缩方面没有特异性,包括乙酰胆碱和其他支气管收缩剂,如炎症介质。胆碱能神经活动增强与哮喘有关[33]。然而,毒蕈碱类胆碱受体抑制剂(如异丙托溴铵)在治疗本病方面的疗效似乎是可变的,并且总体上不如b2肾上腺素受体激动剂[34],这种情况可能反映出胆碱能神经在哮喘患者支气管狭窄。在慢性阻塞性肺疾病中,气雾剂联合施用毒蕈碱拮抗剂和b2肾上腺素受体激动剂可诱导比单独使用任何一种激动剂更严重的支气管扩张[34],并利用b2肾上腺素受体激动剂的快速起效和毒蕈碱拮抗剂的长期作用。此类研究促进了联合气雾剂疗法的发展,如异丙托品+沙丁胺醇。

为了减少与吸收到体循环中相关的副作用的发生,季铵化合物已被开发为毒蕈碱胆碱受体拮抗剂,例如,异丙托溴铵、吡咯糖甲基溴。由于它们的极性,这些化合物在脂膜上的吸收很差,因此不容易进入体循环或中枢神经系统(产生不良副作用),但它们确实会引起长时间的支气管扩张[34,35]。季铵化合物唯一显著的副作用是口干,这可能是通过口腔作为气雾剂施用的毒蕈碱胆碱受体拮抗剂的预期效果。

气道中存在三种功能性毒蕈碱胆碱受体亚型,分别为Mi、M2和M3。在气道中,激动剂激活Mi和M2受体可抑制自主神经节传递和乙酰胆碱释放分别来自节后神经。M3受体是气道平滑肌上的亚型,介导气道平滑肌的收缩[36]。最初用作阻塞性气道疾病支气管扩张剂的毒蕈碱胆碱受体拮抗剂对受体亚型没有选择性。据推测,它们在治疗气道阻塞方面表面上缺乏疗效,这是由于它们增强了乙酰胆碱的释放(通过阻断突触前M2受体),压倒了它们(突触后M3受体)对释放的乙酰胆碱收缩作用的阻断【37】。这促进了突触前M2受体缺乏抑制活性的毒蕈碱拮抗剂的发展,例如噻托溴铵,它抑制Mj和M3胆碱受体[38]。

继续阅读此处:黄嘌呤衍生物和磷酸二酯酶抑制剂

这篇文章有用吗?

0 0