钙通道在脱髓鞘疾病中的作用
由于轴突变性现在被认为是脱髓鞘疾病的一个显著特征，如果钙通道使轴突易受钙介导的损伤，那么钙通道可能与病理相关。在脱髓鞘过程中，轴突钙内流可通过三种机制进行调节：节间现有钙通道的暴露、其他离子通道基因表达的变化以及钙通道基因表达的变化。
1、通过解开节间的钙通道增加单位长度的钙内流
成熟视神经中L型钙通道的弥漫染色模式表明，这些通道通常被髓鞘掩盖（Brown等人，2001）。脱髓鞘将通过揭开这些现有的节间钙通道，显著增加每单位轴突长度的活性依赖性钙内流，可能有助于兴奋毒性。Ca许可可能也会在脱髓鞘轴突如果它们积累了过量的钠。重复活动期间的钠积累已被证明会抑制钙清除（Verbny等人，2002），可能是通过钠/钙交换器阻碍钙的挤出。图7A显示了新生儿视神经轴突Ca升高的叠加痕迹，由单个和一系列20个动作电位诱发。轴突Ca在停止作用后上升，然后下降
之前
之前
之后尼古丁
之前
尼古丁之后
图6新生小鼠视神经轴突上的钙通透性烟碱乙酰胆碱受体。根据图4A，轴突加载钙指示剂，并在（A）和（B）50 | M尼古丁浴前和后监测轴突的伪彩色钙图像。（C，D）根据A和B中的图像计算AF/F，显示逐像素的钙变化百分比。条形图为5 | m.（经许可，转载自Zhang et al.，2004。）
之前
尼古丁之后
图7重复刺激新生小鼠视神经轴突中钙清除与钠累积的耦合。（A） 在单个和一系列20个动作电位期间的轴突钙荧光。（B） 动作电位后轴突钙恢复至静息水平的标准化时间过程。注意，在20动作电位序列之后，返回（即钙清除）较慢。（C） 用钠离子载体莫能菌素增加轴突钠可延缓动作电位后的钙清除。这些研究表明，在重复动作电位后，轴突中依赖于活性的钠积累会延缓钙清除。（经许可，转载自Verbny等人，2002年。）
图7重复刺激新生小鼠视神经轴突中钙清除与钠累积的耦合。（A） 在单个和一系列20个动作电位期间的轴突钙荧光。（B） 动作电位后轴突钙恢复至静息水平的标准化时间过程。注意，在20动作电位序列之后，返回（即钙清除）较慢。（C） 用钠离子载体莫能菌素增加轴突钠可延缓动作电位后的钙清除。这些研究表明，在重复动作电位后，轴突中依赖于活性的钠积累会延缓钙清除。（经许可，转载自Verbny等人，2002年。）
潜力。更多动作电位后，Ca恢复到静息水平的速度较慢（图7B）。这种缓慢的Ca清除似乎与重复性神经活动期间的Na负荷有关，因为用离子载体（莫能菌素）人工增加轴突Na也会延缓破伤风后的Ca清除（图7C）。代谢受损的脱髓鞘轴突中的钠负荷将通过延缓钙清除而加剧未屏蔽钙内流的影响。最后，L型钙通道在簇中与ryanodine受体偶联，这些簇被认为可以介导缺血轴突细胞内钙释放的毒性水平（Quardouz et al.，2003）。脱髓鞘中L型通道/ryanodine簇的暴露是否有助于兴奋毒性仍有待研究。
2、通过改变其他离子通道的基因表达来调节轴突钙负荷
脱髓鞘过程中钠通道和钾通道基因表达的变化可调节脱髓鞘轴突中钙内流。例如，在一些脱髓鞘病变中发现的钠通道上调可能通过钙通过钠通道的渗透增加钙内流。此外，增加钠通道表达可能会导致更高的活性依赖性钠积累，从而通过阻滞钙挤出增加钙负荷（Verbny等人，2002年）。脱髓鞘过程中K通道表达的变化也可以间接调节活性依赖性钙内流。一般来说，脱髓鞘疾病中K通道的过度表达应具有神经保护作用（通过限制电压门控Ca通道)，而K通道的下调应该是病理性的（通过延长膜去极化加剧钙通道的激活）。高度特异性的K通道毒素现在可用于识别在调节轴突中活性依赖性钙内流中重要的K通道亚型。例如，在鼠标中节后的阻断Kv1.2的交感轴突束增强了活动依赖性Ca瞬态（Jackson等人，2001）。脱髓鞘突变Shiverer小鼠CNS纤维束中Kv1.1/Kv1.2的上调可能对钙介导的损伤具有神经保护作用（Wang等人，1995年）。
脱髓鞘中钙通道的上调
除了解密现有Ca通道，脱髓鞘如果钙通道不受调控，也会增加轴突钙内流。Kornek及其同事（Kornek等人，2001）观察到，正常成人有髓神经中无法检测到N型钙通道免疫反应性，但在多发性硬化症实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）脱髓鞘模型。N型Ca通道蛋白质在活跃的脱髓鞘病变部位异位表达，并且孔形成亚单位似乎插入轴突上（Kornek等人，2001）。这篇文章很重要，因为它首次表明某些轴突Ca通道亚型在多发性硬化症中上调，从而表明Ca通道的表达可能导致炎症性脱髓鞘疾病的轴突变性（Kornek et al.，2001）。一个重要的问题是Kornek等人（2001）研究中观察到的钙通道蛋白是否具有功能并介导钙内流。我们通过测量Po过表达小鼠低髓鞘PNS轴突中的活动依赖性Ca瞬态来解决这个问题。正常轴突中无活性依赖性钙瞬变，但在低髓鞘轴突中强烈存在，表明低髓鞘轴突中表达的钙通道具有功能性。这些Ca瞬变是否会导致这些神经的轴突变性还有待探讨。
除了电压门控钙通道外，配体门控钙通道也可能参与钙介导的轴突损伤。在哺乳动物视神经中，尼古丁诱导的轴突Ca升高随着神经成熟而下降，表明髓鞘下调或掩盖了nAChR（Zhang等人，2004）。令人感兴趣的是，在Jimpy视神经的低髓鞘轴突中存在nAChR介导的Ca反应，这表明在脱髓鞘过程中nAChR上调或现有nAChR暴露。因此，电压门控和配体门控钙通道在脱髓鞘轴突中都起作用，并可能导致钙介导的轴突变性。
继续阅读此处：脱髓鞘轴突
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