多发性硬化症
多发性硬化症是成年早期最常见的神经系统疾病之一，在美国影响了多达40万患者，其中85%的患者年龄在20至50岁之间(Mayr et al.， 2003)。在临床上，该病最常见的特征是神经功能障碍的复发和缓解模式，随着时间的推移常常导致继发性进行性疾病模式，其特征是神经功能的累积丧失(Noseworthy等人，2000年)。复发-缓解期的特点是临床症状，如丧失视敏度如虚弱、共济失调、疲劳和笨拙，这些症状会在几天内出现，稳定下来，然后在几周内消失(Noseworthy等人，2000年)。至少在疾病早期，皮质类固醇治疗可加速从临床缺陷中恢复。通常情况下，在复发后，一些功能障碍可能会持续存在，这种持续的临床缺陷的积累最终导致被称为继发性进展性多发性硬化症(Noseworthy et al.， 2000)的进行性损伤。
尽管临床表现为病理和功能特征，如磁共振成像(MRI)检测到的局部脱髓鞘病变和钆强化，但MS的细胞和分子位点具有明显的异质性(Lucchinetti et al.， 2000)。尽管所有病变都含有t细胞和巨噬细胞的炎症浸润，但进一步的分析表明，活动性病变中存在四种不同的病理模式。前两种模式的特征是血管周围脱髓鞘明显减少和所有髓鞘同时丧失免疫反应性蛋白质但少突胶质细胞相对保留，脱髓鞘病变在再脱髓鞘过程中少突胶质细胞活跃重新聚集(Lucchinetti et al.， 2000)(图1)。这与之前的报道一致
图1多发性硬化症小鼠模型中免疫细胞浸润的例子(a)脱髓鞘病变附近的血管周围免疫细胞的证据。(B)伴有脂质包涵体的巨噬细胞伴脱髓鞘化病变。(C)与轴突髓鞘直接接触的两个免疫效应细胞。免疫细胞浸润与I型和II型MS病理密切相关。
图1多发性硬化症小鼠模型中免疫细胞浸润的例子(a)脱髓鞘病变附近的血管周围免疫细胞的证据。(B)伴有脂质包涵体的巨噬细胞伴脱髓鞘化病变。(C)与轴突髓鞘直接接触的两个免疫效应细胞。免疫细胞浸润与I型和II型MS病理密切相关。
在多发性硬化症病灶中进行髓鞘重建的失败尝试(Prineas and Connell, 1979;第二种模式的独特之处在于，积极变性的髓磷脂与明显的免疫球蛋白和补体反应性相关(Lucchinetti et al.， 2000)。第三种和第四种模式不显示血管周围的定位，活动性病变的边界只是模糊的。少突胶质细胞也没有幸免，也没有观察到病变的再生。最后，第三种模式与髓磷脂相关的糖蛋白免疫反应性的损失比其他模式更大髓鞘蛋白(Lucchinetti et al.， 2000)。这种模式与“死回性少突胶质病”的概念一致，其主要损伤是少突胶质细胞。这种模式最早的形态学表现是内髓鞘和少突胶质袢的退变，这是少突胶质细胞最远端的延伸(Rodriguez, 2003)(图3)。重要的是，在患者中发现了异质性，但在个体内没有发现异质性。任何给定患者的所有病变都具有相同的表型，这表明患者内部有单一的致病机制，但在人群中有多种机制。
在MS患者中观察到的异质性也反映在MS的动物模型中。研究得最好的两种人类MS模型是免疫介导的脑
中枢神经系统抗原免疫致脊髓炎和病毒诱导脱髓鞘。通常在第一和第二种MS病理模式的患者中发现的病变与t细胞介导和抗体介导的自身免疫性脱髓鞘相似。同样，在第三和第四种人类多发性硬化症模式中观察到的病变是典型的由病毒感染诱导的少突胶质病和脱髓鞘病(Lucchinetti等人，2000;帕斯·索尔丹和罗德里格斯，2002年;罗德里格斯,1985)。
以前所描述的任何模式的功能相关性通常被认为是脱髓鞘导致的轴突传导的丧失。在多发性硬化症的复发缓解期，症状的消退可能是由于炎症和再髓鞘的消退，导致轴突功能的恢复。然而，随着疾病的进展和每一轮修复积累未解决的脱髓鞘，轴突功能恶化(Noseworthy等人，2000年)(图4)。这表现为钠离子通道沿脱髓鞘的轴突段重新分配，最终轴突完全丧失(Rivera-Quinones等人，1998年)(见第7章和第8章)。任何合理的治疗方案都需要理解和扭转轴突的失效和损失。
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- 图2 (A) MS患者脑内脱髓鞘(B) MS患者脑内自发脱髓鞘的证据。自发脱髓鞘发生在I型和II型病变中，但在III型MS病变中不发生。
图3“死回性”少突胶质病的证据。注意内髓鞘变性，呈现“由内而外”的髓鞘损伤。这种类型的病理出现在III型MS病变中，其中攻击主要针对少突胶质细胞。少突胶质细胞最远的延伸是内髓磷脂片层。因此，内鞘损伤而其他髓磷脂层相对保存提示产生髓磷脂的细胞原发损伤。
图3“死回性”少突胶质病的证据。注意内髓鞘变性，呈现“由内而外”的髓鞘损伤。这种类型的病理出现在III型MS病变中，其中攻击主要针对少突胶质细胞。少突胶质细胞最远的延伸是内髓磷脂片层。因此，内鞘损伤而其他髓磷脂层相对保存提示产生髓磷脂的细胞原发损伤。
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