钠通道的聚集与朗氏叶新节点的形成
迄今为止所描述的结果表明，脱髓鞘族传导可能被阻断，但可以通过许旺细胞与轴突的最早和最微小的联系来恢复(Smith et al.， 1982;Shrager, 1988;Shrager和Rubinstein, 1990)。原则上，节间的低密度Na+通道可以参与传导的恢复，但计算模型证实，在没有额外重组的情况下，脱髓鞘轴突的高电容将入侵信号限制在不足以激活这些通道的水平。免疫细胞化学标记大大提高了离子通道定位的分辨率，结果揭示了脱髓鞘过程中的恢复过程和正常轴突发育。一种对脊椎动物Na+通道具有极好的特异性的抗体由Levinson首次制成(Ellisman and Levinson, 1982;Dugandzija-Novakovic等人，1995)。该抗体靶向于所有哺乳动物电压依赖性Na+通道亚型中III和IV结构域之间的细胞内连接子区域。间接免疫荧光标记正常朗氏淋巴结。注射溶磷脂脱髓鞘后，许旺细胞增殖并附着于轴突，然后可能开始髓鞘化过程。 At this stage (overlapping ensheathment) their protein expression pattern changes markedly, with NCAM, L1, and the p75 NGF receptor downregulated, and with increased expression of myelin蛋白质特别是髓磷脂相关糖蛋白(MAG) (Martini和Schachner, 1986)。起初，MAG均匀地出现在雪旺氏细胞表面，然后随着髓鞘形成的进展，在含细胞质的区域，包括副阳极，变得越来越孤立。在Na+通道聚集和朗维叶结形成的一般假设的发展过程中，区分早髓鞘化和髓鞘化雪旺细胞的能力是重要的一步。争论的焦点是确定节点最终位置时的控制影响问题。这些区域是轴突按一定的间隔预先决定的，还是神经胶质影响神经元的结果?重新结髓鞘的轴突提供了早期线索。
注射后约1周，大鼠坐骨神经轴突新生的雪旺氏细胞非常少，脱髓鞘区内的Na+通道簇也非常少。所见的星团相距约1毫米，很可能位于原始淋巴结的位置(图3A)。然而，仅仅几天后，雪旺细胞出现，并与之相关的是新的Na+通道簇(图3B)。在图3B-E中，用MAG抗体(红色)标记神经，以识别致力于髓鞘化的雪旺细胞，也用pan Na+通道抗体(绿色)标记神经。MAG在胶质表面的均匀表达表明这些细胞刚刚开始成髓鞘的过程。这些雪旺细胞包裹着多个片层，也在纵向生长。当它们扩展过程时，它们似乎“推”了Na+通道簇，因为这些簇总是出现在MAGlabeled zone的尖端之外，而不是下面。这在超微结构水平上得到了证实(Novakovic等，1996)。随着时间的推移，与相邻的雪旺细胞相关联的集群彼此靠近(图3C)，最终似乎融合(图3D)，形成一个新的朗维叶节点(图3E)。图3中的示意图说明了基本假设。 A quantitative analysis of the frequency of occurrence of each stage supported the view that this sequence of events is correct (Dugandzija-Novakovic et al., 1995). Further, the distance across remyeli-nating Schwann cells (between clusters) grows in a roughly exponential fashion over time (Fig. 4). Thus, at least in the lysolecithin model of demyelination, it is the Schwann cells, and not the axon, that determine the location of new nodes of Ranvier. Tzoumaka et al. (1995) demonstrated that at least the early stages of this process could take place even in the absence of communication with the neuronal soma. It is likely, therefore, that the Na+ channels that cluster adjacent to the glial processes are derived from the low density internodal pool described earlier. As will be discussed later, in more chronic demyelinating conditions, there is evidence for additional de novo synthesis of these channels (see also Chapter 7). Finally, although this chapter is concerned primarily with demyelination, it should be noted that a similar mechanism of node formation has been proposed for development as well (Vabnick et al., 1996).
图3所示的Na+通道的初始聚类很可能代表Smith等人(1982)在功能上看到的^-节点的基础。此外，这种重组也可能是图2B所示的早期传导恢复的必要步骤。如果唯一的改善是在无源电缆的性能，间断的一到两层雪旺细胞包套将是最小的。通过在这些位点集中Na+通道，传导更容易恢复。节点簇的高度稳定性(在髓鞘断裂后9天观察到[Custer等人，2003])几乎可以肯定是由于Na+通道通过ankyrinG连接到细胞骨架(Kordeli等人，1995;Bennett和Lambert, 1999)。目前还不清楚ankyrinG在初始集群过程中可能扮演什么角色。AnkyrinG与Na+通道几乎同时出现在新的集群站点。另一方面，在重新结髓鞘的轴突中，形成的早期Na+通道簇不如最初的成体簇稳定(Custer et al.， 2003)。可能有一种最初的隔离作用，在顶部形成高密度的通道
图3脊髓鞘脱髓鞘和早期再髓鞘脱髓鞘过程中的Na+通道聚集。(A)注射后1周的原始淋巴结簇。(B-E)注射后12 - 15天形成新结节。(B)在maga阳性雪旺细胞边缘形成新的Na+通道团簇。(C)随着雪旺细胞的延长，与相邻雪旺细胞相关的Na+通道团簇相互靠近。(D)两个星团似乎融合了。(E)一个新的宽阔的朗维叶结。刻度酒吧，下午5点。(下)提出的节点形成机制。
图3脊髓鞘脱髓鞘和早期再髓鞘脱髓鞘过程中的Na+通道聚集。(A)注射后1周的原始淋巴结簇。(B-E)注射后12 - 15天形成新结节。(B)在maga阳性雪旺细胞边缘形成新的Na+通道团簇。(C)随着雪旺细胞的延长，与相邻雪旺细胞相关的Na+通道团簇相互靠近。(D)两个星团似乎融合了。(E)一个新的宽阔的朗维叶结。刻度酒吧，下午5点。(下)提出的节点形成机制。
但通过多个结合位点，进一步连接到ankyrinG。本章后面将介绍包含第一步的聚类形成假说。
实验性变应性神经炎(EAN)是一种慢性神经炎自身免疫性疾病这种神经系统与人类的神经疾病有相似之处，包括格林-巴利综合征。当Lewis大鼠用纯化的牛根髓磷脂免疫时，PNS淋巴结的Na+通道免疫荧光变得更加弥散，最终无法检测到(Novakovic et al.， 1998)。淋巴结通道的丧失与临床病变的发展密切相关
图4重结髓鞘雪旺细胞之间的距离与注射后天数的关系图。所有的测量都是在maga阳性的雪旺细胞上进行的。填充的圆圈表示Na+通道团簇之间的距离。开圈表示casprl阳性位点之间的距离。绘制实线是为了表示趋势。虚线画在下午270分，距离测量后的重建完成。因此，如果轴突预先确定了新的朗维叶节点的位置，这就是预测，显然不符合实验点。无论是测量Na+通道还是Casprl，结果几乎相同，这表明通道的位点与雪旺细胞突起边缘紧密相连(如果完全如此，两者应该在几毫米内一致)。(经《神经科学杂志》[卡斯特等人，2003年]授权转载，版权由神经科学学会2003年所有。)
图4重结髓鞘雪旺细胞之间的距离与注射后天数的关系图。所有的测量都是在maga阳性的雪旺细胞上进行的。填充的圆圈表示Na+通道团簇之间的距离。开圈表示casprl阳性位点之间的距离。绘制实线是为了表示趋势。虚线画在下午270分，距离测量后的重建完成。因此，如果轴突预先确定了新的朗维叶节点的位置，这就是预测，显然不符合实验点。无论是测量Na+通道还是Casprl，结果几乎相同，这表明通道的位点与雪旺细胞突起边缘紧密相连(如果完全如此，两者应该在几毫米内一致)。(经《神经科学杂志》[卡斯特等人，2003年]授权转载，版权由神经科学学会2003年所有。)
缓解。恢复过程中，粘附的雪旺细胞边缘形成新的Na+通道簇，形成与注射溶卵磷脂后平行的新节点。然而，在EAN的许多部位，偏执狂被收回，但髓鞘剥离缺失。节点Na+通道团簇分裂成两个部分，每个部分都保持高度聚焦(图5)(Novakovic et al.， 1998)。这样看来，即使在髓鞘形成后，这些通道仍然与单个雪旺细胞保持联系。这种模式最近也出现在早期溶磷脂诱导的脱髓鞘中(Arroyo, 2003)。另一方面，当髓磷脂因暴露于蛋白酶而收缩时，Na+通道在原始节点处保持为单一簇(Dugandzija-Novakovic等，1995)。最后，必须指出的是，迄今为止所有的讨论都集中在Na+通道组织的急剧变化上周围神经(以天或周为单位)。这些事件可能是脱髓鞘疾病在这样的时间框架内发生的一些临床缓解的原因。
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- 图5实验性变应性神经炎(EAN)中Na+通道的再分布。图示在EAN诱导28天后的收缩节区。比例尺，25毫米(转载自《肌肉与神经》[诺瓦科维奇等人，1998年]，版权归威利期刊公司所有)
在更多的慢性疾病中发生了完全不同但同样具有临床意义的变化，稍后将对此进行讨论。
等，1997,2001)。只有Nav1.2被看到，并没有进展到Nav1.6发生。这些位点可能标志着轴索中分子组织的早期阶段，但有人认为它们可能不代表由轴向决定的朗维叶节点的位点，中枢神经系统中节点的形成在多大程度上由胶质细胞释放的可溶性因子控制仍然没有定论(Kazarinova-Noyes和Shrager, 2002;沙尔茨,2003)。
继续阅读:有髓神经轴突中离子通道的分布
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