阿霉素和柔红霉素

蒽环类抗生素是白蜡链霉菌的发酵产物。柔红霉素(Cerubidine)用于治疗急性白血病,而其结构类似物阿霉素(Adriamycin)广泛用于治疗多种癌症。虽然这两种药物具有相似的药理学和毒理学特性,但阿霉素对大多数动物和人类肿瘤的疗效更为显著,我们将对此进行更详细的讨论。

阿霉素通过其插入碱基对之间的能力与DNA紧密结合,因此优先集中在核结构中。插层导致空间位阻,从而在DNA中产生单链断裂,抑制DNA合成和依赖DNA的RNA合成。拓扑异构酶II被认为与蒽环类药物引起的DNA链断裂有关。S期细胞对阿霉素最敏感,尽管细胞毒性也发生在细胞周期的其他阶段。

除了所述的插层机理外,阿霉素的蒽环环还可以经过单电子还原形成自由基并参与进一步的电子转移。这些高活性物质随后可与组织大分子微粒发生反应。这种相互作用表明蒽环类药物的细胞毒性的另一种机制。尤其是蒽环类药物的心脏毒性可能是氧自由基产生的结果。

对蒽环类抗生素的耐药性通常包括药物蓄积由于增强了药物的主动外排。这种形式的耐药性在天然衍生的大型杂环类药物中很常见抗癌药物代理人。由于炭疽菌之间的高度交叉耐药性,因此被称为多药耐药性,长春花生物碱,dactinomycin和鬼臼毒素(见第55章)。

阿霉素不能经口吸收,并且由于其能引起组织坏死,因此不能通过肌肉内或皮下注射。分布研究表明,除中枢神经系统外,所有组织都能快速摄取。广泛的组织结合,主要是核内结合,导致消除半衰期延长。该药物在肝脏中广泛代谢为羟基化和共轭代谢物以及主要在胆汁中排泄的苷元。

阿霉素是治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌和乳腺癌最有效的药物之一甲状腺和肺燕麦细胞癌。它包括在几种治疗弥漫性淋巴瘤和霍奇金病的联合方案中。阿霉素可作为daunoru-bicin的替代品用于急性白血病,并可用于尤因肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤和神经母细胞瘤。据报道,在非燕麦细胞中有一些活性肺癌,多发性骨髓瘤和胃腺癌,前列腺,和睾丸。

阿霉素引起的最重要毒性涉及心脏和骨髓。阿霉素可导致短暂性心律失常和心肌功能下降。阿霉素可能会引起辐射回忆反应,引发先前由放射治疗引起的皮炎、口炎或食管炎。较轻的毒性包括静脉炎和注射用静脉硬化,色素沉着过度甲床、皮肤皱纹和结膜炎。由于其强烈的红色,阿霉素会在给药后的1到2天内使尿液呈微红色。

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