钙粘蛋白的结构与结合相互作用

钙粘蛋白介导钙依赖性,主要是嗜同性粘附。它们最早在脊椎动物中发现,但该家族在进化上是保守的,成员可以在棘皮动物、节肢动物和脊索动物中找到。在门之间,有大量的结构多样性,但钙粘蛋白有一个共同的钙粘蛋白结构域a-110氨基酸序列,该序列通常是由钙结合域分隔的几个串联重复序列之一。目前的估计表明,钙粘蛋白超家族有多达300个成员,可以被解析为几个亚家族6(图5.1)。到目前为止,对经典钙粘蛋白的了解最多,脊椎动物中的经典钙粘蛋白有五个钙粘蛋白结构域,但在非脊椎动物中可能有多达15个钙粘蛋白结构域(例如果蝇中的DN钙粘蛋白)。它们高度同源的细胞内结构域通过连环蛋白与肌动蛋白细胞骨架紧密结合:钙粘蛋白直接与含犰狳重复序列的蛋白质6或y连环蛋白结合,后者又与不相关但名称相似的a-连环蛋白结合。α-连环蛋白通过α-肌动蛋白直接或间接与F-肌动蛋白结合。经典钙粘蛋白和原钙粘蛋白(见第9章)是迄今为止唯一定位于突触的钙粘蛋白。

经典钙粘蛋白(通常简称为“钙粘蛋白”)介导连接处的强粘附,如粘附连接或中枢神经系统(CNS)突触,但也可以参与较弱的非连接粘附,如介导轴突延伸。从一个细胞的质膜延伸出来的单个钙粘蛋白在第一个钙粘蛋白结构域指定的相互作用中与其伴侣进行反式结合,并且至少需要前两个钙粘蛋白结构域进行粘附7-9。由trans中单个结合相互作用产生的粘附力预计会很弱,但在神经突起延伸期间可能对牵引很重要。在质膜平面内,钙粘蛋白也可以彼此形成顺式二聚体,^-钙粘蛋白N端EC1结构域的晶体结构支持一系列顺式二聚钙粘蛋白可以在反式中与类似的二聚钙粘蛋白结合,形成“粘附拉链”7。这可能会产生非常强的粘附力,与此想法一致,许多连接钙粘蛋白对胰蛋白酶消化具有抵抗力10。最近关于爪蟾C-钙粘蛋白整个胞外结构域晶体结构的研究表明,顺式和反式结合界面可能是共享的,因此必须相互交替结合11。因此,尽管尚不清楚顺式二聚体是否在体内形成,但大量实验证据支持顺式聚集增强反式粘附。顺式相互作用由结合到膜旁结构域的蛋白质调节:含有蛋白质p120连环蛋白和8-连环蛋白/NPRAP的犰狳重复序列,以及早老素-1,其也参与钙粘蛋白的e-裂解,这一过程将C-末端钙粘蛋白片段释放到胞浆中12,13(图5.2)。

钙粘蛋白钙粘蛋白结合表观代谢
图5.1:。神经系统中的钙粘蛋白。它们都有钙粘蛋白型细胞外重复序列。数据是重复的。数据取自参考文献6、18、68。缩写:CNR:钙粘蛋白相关神经元受体,GPI:糖基磷脂酰肌醇,RET:在转染过程中重新排列。

大多数关于钙粘蛋白作用以及钙粘蛋白结合和信号传导的结果的数据来自于使用钙粘蛋白突变蛋白或模拟关键结构域的肽的表达的实验。传统的基因消融不太成功,因为许多钙粘蛋白在大脑发育和实验之前的胚胎发育早期阶段是必不可少的

经典钙粘蛋白细胞内和跨膜信号转导伙伴

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